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Conmutadores de ARN más rápidos y pequeños ofrecen nuevos blancos para fármacos

ANN ARBOR, Michigan.— Un químico biofísico de la Universidad de Michigan y sus colegas han descubierto los conmutadores moleculares más pequeños y rápidos conocidos hasta ahora, hechos de ácido ribonucleico, el primo químico del ácido desoxirribonucleico. Los investigadores dicen que estas estructuras raras y efímeras son blancos primordiales para el desarrollo de nuevos medicamentos antibióticos y antivirales.

En un tiempo se creyó  que el ARN simplemente almacenaba y comunicaba la información genética, pero ahora se sabe que el ácido ribonucleico es como un cuchillo del Ejército Suizo, capaz de desempeñar una amplia variedad de tareas y se configurarse en una miríada de formas.

A lo largo de la última década los investigadores han determinado que la mayor parte del ADN en nuestras células se usa para hacer las moléculas de ARN, que el ARN desempeña un papel central en la regulación de la expresión de los genes, y que estas macromoléculas actúan como conmutadores que detectan las señales celulares y cambian de forma para enviar una respuesta apropiada a las otras biomoléculas en la célula.

Si bien la función de conmutación del ARN se había documentado ampliamente, Hashim al-Hashimi y sus colegas de la UM informan en la edición de internet del 7 de octubre de la revista Nature sobre una nueva clase de conmutadores que son significativamente más pequeños y más rápidos en el orden de magnitudes que las otras clases conocidas de conmutadores de ARN.

Al-Hahsimi llama “micro conmutadores” a estas estructuras efímeras, detectadas usando una nueva técnica para la captación de imágenes desarrollada en su laboratorio.

“Finalmente fuimos capaces de enfocar el lente de amplificación en estas formas raras y alternativas del ARN que existen por una fracción de segundo y luego desaparecen”, dijo Al-Hashimi, titular de la cátedra Robert L. Kuczkowski de Química y Biofísica. “Estas estructuras son difíciles de ver porque existen aproximadamente un uno por ciento de las veces y por solo de un microsecundo a un milisegundo”.

En biología la forma tridimensional de una molécula determina sus propiedades y afecta su función. Las moléculas de ARN están hechas de cadenas simples que pueden permanecer estiradas como hebras largas o pueden plegarse en rulos complejos con ramas que se extienden como escaleras.

Los micro conmutadores descritos por los investigadores de la UM involucran cambios temporales y localizados de la estructura del ARN en formas alternativas denominadas estados excitados. El cambio estructural es el conmutador: la variación en la forma transmite señales biológicas a las otras partes de la célula.

“Estos estados excitados corresponden a formas alternativas raras que tienen funciones biológicas”, señaló Al-Hashimi. “Estas formas alternativas tienen características arquitectónicas y químicas únicas que podrían tornarlas en moléculas propicias para que se adhieran los medicamentos. En cierto sentido proporcionan toda una nueva capa de objetivos para los medicamentos”.

En su informe en Nature, los investigadores de la UM observaron los cambios estructurales transitorios en tres tipos de molécula ARN. Dos de los ARN provenían del virus de inmunodeficiencia humana, que causa el síndrome de inmunodeficiencia humana, y se sabe que desempeñan un papel clave en la replicación viral. El tercero está involucrado en el control de calidad dentro del ribosoma, la maquinaria celular que ensambla proteínas.

Los estados excitados recientemente descubiertos de estos tres ARN proporcionan blancos potenciales para el desarrollo de medicamentos: compuestos antivirales que interfieran con la replicación del VIH y antibióticos que interfieran con el ensamblaje de proteínas en el ribosoma de las bacterias.

Las indicaciones de la existencia de estos diminutos conmutadores de ARN se han venido acumulando por años. Pero, hasta ahora, habían eludido la detección porque son, simplemente, demasiado pequeñas y de duración muy breve como para ser captadas por las técnicas de imagen convencionales, dijo Al-Hashimi.

Para su descubrimiento el equipo usó una forma modificada de espectroscopia por resonancia magnética nuclear, junto con una estrategia para atrapar y capturar a las estructuras transitorias de ARN. En un descubrimiento del cual se dio cuenta el año pasado en Nature, los investigadores usaron técnicas similares de resonancia magnética nuclear para capturar instancias raras en las cuales las bases en la hebra doble del ADN se enrollan hacia adelante y hacia atrás.

En años recientes Al-Hashimi y sus colaboradores también han usado la resonancia magnética nuclear para crear “nano videos” que revelaron en tres dimensiones cómo las moléculas del ARN cambian de forma, retorciéndose, doblándose y rotando sobre sus articulaciones estructurales.

Además de Al-Hashimi los autores del estudio en Nature son Elizabeth Dethoff, Katja Petzold, Jeetender Chugh y Anette Casiano Negroni, de la UM. Al-Hashimi es asesor, y tiene intereses de propiedad, en Nymirum Inc., una compañía de desarrollo de medicamentos que operan sobre el ARN, con sede en Ann Arbor.

La investigación tuvo el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud mediante una Donación Rackham para Investigación de Estudiantes Graduados, otorgada por la Universidad de Michigan. Los autores del artículo en Nature reconocen a Cooperación para el Desarrollo Económico de Michigan, y el Tri-Corridor de Tecnología de Michigan por el apoyo para la compra de un espectrómetro de 600 megahertz usado en el estudio.

 

El grupo de investigación de Al-Hashimi: : http://hashimi.biop.lsa.umich.edu