Los científicos de la UM han identificado una proteína que puede predecir la sensibilidad de los tumores a la radiación

ANN ARBOR, Michigan.— Los investigadores de la Universidad de Michigan han descubierto que una proteína clave en las células desempeña un papel crucial en dos procesos que afectan el desarrollo del cáncer.

“La mayoría de las proteínas que participan en la respuesta al daño del ácido desoxirribonucleico que puede causar cáncer, ayudan en la detección del daño y advierten al resto de la célula, o ayudan a reparar el daño”, dijo David O. Ferguson, autor principal del estudio. Ferguson es profesor asistente de patología en la Escuela de Medicina de la UM y miembro del Centro Integral del Cáncer de la UM.

Las investigaciones anteriores han mostrado que la proteína, Mre11, funciona como un “portero” que señala las lesiones en la célula e impide que las células dañadas proliferen. Ahora Ferguson y sus colegas han descubierto que en los mamíferos una función de la Mre11 también sirve como “cuidadora” en la reparación del ADN.

Sus conclusiones, publicadas recientemente en la revista Cell, podrían tener implicaciones importantes para el tratamiento del cáncer permitiendo, algún día, que los oncólogos anticipen la sensibilidad de un tumor a la radiación y otras terapias, haciéndolo más vulnerable al tratamiento.

Bajo circunstancias normales, las células del cuerpo crecen, se dividen y multiplican y eventualmente mueren. Cuando algo daña el ADN de las células sanas —como la radiación o la exposición a algún elemento tóxico— un complejo de proteínas múltiples entra en acción para reparar la falla y activar otros procesos celulares fundamentales.

El complejo MRN, que integran las proteínas Mre11, Rad50 y NBS1, percibe el daño del ADN, conocido como rupturas de hebra doble, dentro de la célula. El complejo luego transmite esa información a la enzima denominada ataxia telangiectasia mutada (ATM) una kinasa de control.

La kinasa ATM controla la respuesta de la célula a las rupturas de hbra doble, y frena el crecimiento de las células para darles más oportunidades de reparación, indicó Ferguson.

Cuando el complejo MRN no funciona apropiadamente ocurren enfermedades neurológicas hereditarias en los humanos, como el síndrome de ataxia telangiectasia y el síndrome de ruptura Nijmegen. Ambos tienen la característica de mutaciones del MRN y predisponen significativamente a la persona a las deficiencias del sistema de inmunidad y al cáncer.

Ferguson y sus colegas descubrieron que la Mre11 no solo percibe y comunica el daño, sino que también repara las rupturas de doble hebra del ADN actuando como nucleasa, una enzima que modifica y procesa los extremos rotos del ADN.

Detalles de la investigación

Los investigadores generaron modelos de ratón a fin de examinar el papel exacto que desempeña la proteína Mre11 en el complejo MRN. Modificaron genéticamente dos cepas de ratón, una en la cual la Mre11 estaba totalmente inhabilitada, y una en la cual se hizo solamente un cambio de un aminoácido.

Lo que sorprendió más a los investigadores fue que el cambio de un solo aminoácido en la Mre11 causó consecuencias tan graves como si se hubiese eliminado totalmente el complejo MRN.

La supresión en la Mre11 del aminoácido responsable por la actividad de la nucleasa hizo que los ratones desarrollaran defectos de crecimiento, anormalidades en los cromosomas y sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. Por lo tanto los investigadores pudieron concluir que la actividad de nucleasa, es decir de reparación, de la Mre11 resulta crucial tanto para la función del MRN como para la estabilidad del material genético del organismo.

“Primero la Mre11 señala a la célula activando la kinasa, pero también actúa en la reparación de las rupturas de hebra doble por medio de las funciones de nucleasa. Por lo tanto, previene los dos pasos individuales que conducen al cáncer”, señaló Ferguson.

Implicaciones

El trabajo, descrito como “ingeniería celular virtuosa” en un artículo de Cell, ofrece promesas particulares para la identificación de mutaciones asociadas con muchos cánceres.

“Lo que surge en la literatura de los estudios de gran escala sobre los tumores humanos es que la Mre11 puede mutarse frecuentemente en ciertos cánceres”, dijo Ferguson.

“Esto puede tener implicaciones para los diagnósticos porque los tumores vinculados con diferentes mutaciones pueden tener pronósticos diferentes y pueden responden a terapias distintas”, añadió. En particular las mutaciones de la Mre11 puden predecir cuán sensible o resistente será un tumor particular a los tratamientos con agentes que dañan el ADN.

“El hecho de que ahora hemos separado las funciones de reparación de ADN de las funciones de “portero” y control significa que podemos haber identificado un blanco u objetivo que haga que los tumores sean sensibles a los agentes de radiación y quimioterapia que se usan en el tratamiento del cáncer”.

Otros autores del estudio en la UM son Jeffrey Buis, Yipin Wu, Jennifer Leddon, Gerwin Westfield, Mark Eckersdorff y JoAnn M. Sekiguchi.

La financiación para esta investigación provino de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Sydney Kimmel para la Investigación del Cáncer y el Fondo Munn de Apoyo del Centro Integral del Cáncer de la Universidad de Michigan.

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