ANN ARBOR, Michigan.— Un prototipo de medicamento que ya se ha mostrado prometedor en el tratamiento de trastornos autoinmunes, como lupus, artritis y psoriasis detiene la enfermedad de injerto versus anfitrión (GVHD por su sigla en inglés) en modelos con ratones de trasplante de médula ósea, según muestra una investigación de la Universidad de Michigan y la Universidad de Florida.

La investigación, que se publica en la edición del 26 de enero de la revista Science Translational Medicine, ofrece asimismo un nuevo conocimiento sobre la forma en que las células que causan GVHD y otros trastornos de inmunidad producen trifosfato de adenosina 5 (TFA), el combustible que usan las células para sobrevivir y llevar a cabo sus funciones prescritas. Estas conclusiones contradicen un modelo largamente aceptado sobre la forma en que las células activadas del sistema de inmunidad producen TFA, y abren la puerta a enfoques fundamentalmente nuevos en el combate de las enfermedades de inmunidad.

La médula ósea es el tejido blando que ayuda en la formación de las células de la sangre, incluidas las células blancas que combaten enfermedades e infecciones. El trasplante de médula ósea es un procedimiento que salva vidas y se usa en el tratamiento de enfermedades que anteriormente se consideraban incurables, incluida la leucemia, la anemia aplásica, la enfermedad de Hodgkin, el mieloma múltiple, los trastornos por deficiencia de inmunidad y algunos tumores sólidos. Durante lo que se conoce como el trasplante alogeneico de médula ósea, las células madre sanas de médula ósea de un donante se pasan por transfusión al paciente, reemplazando la médula que no funciona de manera apropiada o que ha sido destruida por la quimioterapia o la radiación.

La nueva médula ósea del donante debe corresponder precisamente a la configuración genética de la propia médula del paciente. Si la médula ósea del donante no corresponde perfectamente, como a menudo ocurre, el cuerpo del paciente puede percibirla como un material foráneo que debe ser atacado y destruido. Esta condición, conocida como GVHD a menudo pone en peligro la vida y limita enormemente el uso del trasplante alogeneico de médula ósea.

Actualmente los pacientes con trasplante alogeneico de médula ósea reciben medicamentos que suprimen su sistema de inmunidad a fin de disminuir los efectos de la GVHD. En muchos casos estos medicamentos son, simplemente, ineficaces en la prevención o el tratamiento de la GVHD. También causan efectos secundarios graves tales como la disminución de la resistencia de la persona a las infecciones, y hacen que sea más difícil el tratamiento de las infecciones.

En el nuevo trabajo un equipo investigador encabezado por los miembros de la facultad de la UM, Gary Glick y James Ferrara, probó un compuesto denominado Bz-423 en varios modelos de ratones con trasplante de médula ósea. Un primo químico de medicamentos contra la ansiedad tales como el Valium y Xanax, el Bz-423 pone en marcha una cadena de acontecimientos que resulta en un tipo de muerte de células llamada apoptosis en las células T del donante, las células que causan la GVHD.

“Hemos estado trabajando en la química y la biología del Bz-423 por varios años y hemos identificado con qué se liga y cómo funciona en las células”, dijo Glick, quien es Profesor Colegiado Werner E. Bachmann de Química, y profesor de química biológica. “El Bz-423 controla una enzima involucrada en el metabolismo y debido a que nuestro trabajo anterior con lupus mostró que el compuesto apunta a las células que causan la enfermedad sin dañar las células normales, eso nos llevó a creer que pueda haber diferencias en el metabolismo entre las células normales y las células que causan la enfermedad de inmunidad”.

Los investigadores volcaron su atención a la GVHD porque es un problema médico importante y también porque en los modelos con animales las células que causan enfermedades pueden distinguirse fácilmente de las células normales. Como sospechaban, los investigadores encontraron que las células T anormales, involucradas en la GVHD, difieren metabólicamente de las células blancas normales de la sangre.

“Las células producen energía mediante uno de dos procesos: la glicólisis o la fosforilación oxidativa”, dijo Glick. “Otros investigadores han mostrado que las células T normales, que son importantes en el combate contra bacterias y virus, usan la glicólisis. Sin embargo nosotros encontramos que las células T que causan enfermedad usan la fosforilación oxidativa”. Además las células T aberrantes tienen niveles reducidos de antioxidantes.

“Esta combinación de antioxidantes disminuidos y la fosforilación oxidativa parece ser una propiedad única de las células T patogénicas, comparadas con las células blancas de la sangre normales, las células del corazón, las células del cerebro y otras células del cuerpo”, indicó Glick. El perfil metabólico inusitado de las células T que causan problemas proporciona la base para un ataque selectivo por parte de compuestos como el Bz-423 que modula el metabolismo.

“El Bz.423 proporciona un nivel mucho más alto de selectividad para silenciar las células que causan enfermedad que lo que se ha obtenido con los medicamentos inmunosupresivos usados típicamente para enfermedades como la GVHD”, señaló Glick. En los experimentos que describe el artículo el Bz-423 detuvo la GVHD en los ratones matando selectivamente las células T que causan enfermedad, y sin efectos adversos en las células normales o los trasplantes exitosos de médula ósea.

“Ahora que hemos hecho estas observaciones acerca del papel que desempeña el metabolismo en la inmunología, particularmente en lo que se relaciona con la enfermedad, queda mucho trabajo por hacer para entender por qué ocurren estas diferencias en las células enfermas”, añadió Glick. “Es un conocimiento que debería revelarnos otras formas de intervención terapéutica”.

La investigación sobre compuestos con propiedades similares al Bz.423 se lleva a cabo en Lycera Corporation, una compañía con sede en Plymouth Michigan que Glick y el profesor asociado de obstetricia y ginecología de la UM, Anthony Apipari fundaron en 2006.

“Lycera se encamina ahora hacia las pruebas clínicas con moléculas que controlan la misma enzima celular que el Bz-423, pero para lograr mejores propiedades medicinales, incluida la biodisponibilidad oral”, dijo Glick.

Además de Glick, Opipari y Ferrara, un profesor de medicina interna y pediatría y enfermedades contagiosas, los otros autores del artículo son el doctorado Rin Gatza, el ex estudiante de grado Thomas Sundenberg, el estudiante doctorado Daniel Wahl, y el profesor asociado de medicina interna Pavan Reddy, todos de la UM, y Chen Liu, de la Universidad de Florida.

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