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¿Por qué las células de grasa engordan?

25/06/2012

Un descubrimiento sorprendente acerca de la señal WNT apunta a la Sfrp5 como blanco potencial para medicamentos contra la obesidad

ANN ARBOR, Michigan.— Mientras continúa la lucha mundial contra la obesidad a nivel humano los científicos de la Universidad de Michigan y sus colegas han hecho un descubrimiento sorprendente, a nivel microscópico, que podría contribuir a ese esfuerzo.

Su trabajo explica por qué las células que almacenan grasa engordan y queman la grasa más lentamente a medida que se afirma la obesidad. Si se demuestra que sus conclusiones obtenidas en el trabajo con ratones se aplican a los humanos, ellas podrían proporcionar un nuevo objetivo para los medicamentos que combaten la obesidad.

En el estudio de las señales diminutas que las células que almacenan grasa intercambian entre sí el equipo demostró el papel crucial, y antes desconocido, que desempeña una molécula llamada Sfrp5.

Los resultados se publican hoy en Internet y aparecerán en la edición de julio de la revista Journal of Clinical Investigation.

En una serie de experimentos el equipo de investigadores mostró que la Sfrp5 influye en una senda de señales conocida como WNT y estimula a las células de grasa –llamadas adipocitos- para que crezcan más y supriman la tasa de consumo de grasas en la mitocondria dentro de ellas.

Cuando impidieron que las células produjeran Sfrp5 los científicos lograron que los ratones no engordaran tan rápidamente porque sus adipocitos no aumentaron de tamaño, aún cuando a los ratones se les administró una dieta con alto contenido de grasa. Los científicos incluso demostraron el impacto cuando transplantaron la grasa de ratones deficientes en Sfrp5 a otros ratones.

La investigación se llevó a cabo con fondos de los Institutos Nacionales de Salud en el laboratorio de la Escuela de Medicina de la UM que dirige Ormond MacDougald, titular de la Cátedra Faulkner en el Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa, profesor de medicina interna y miembro del Centro Brehm de la UM para Investigación de la Diabetes.

MacDougald dice que, en su trabajo con becario doctorado y primer autor Hiroyuki Mori y otros colegas, el equipo avanzó sobre sus conclusiones previas acerca de la importancia de la señal de WNT en el desarrollo de las células de grasa.

“La señal WNT desempeña un papel crucial en la regulación e inhibición del crecimiento de las células de grasa blanca y en el reclutamiento de nuevas células para que almacenen grasa”, explicó. “Pero al parecer en la obesidad la Sfrp5 puede interferir con esa señal y puede crear un rulo de retroalimentación que sigue estimulando la producción de más de sí misma”.

MacDougald señaló que los nuevos resultados contradicen los trabajos previos publicados por otro grupo que encontró un papel fundamentalmente opuesto para la Sfrp5. Un comentario, escrito por científicos de Dinamarca, y que acompaña el nuevo artículo de la UM, destaca las fuertes pruebas que respaldan las nuevas conclusiones y enfatiza la importancia de que se continúe la investigación de este tópico.

MacDougald y su equipo enfocaron su atención en la Sfrp5 después de años de estudios de la senda de señales WNT entre los adipocitos. Este y otros equipos ya habían observado que las cantidades de Sfrp5 producida dentro del tejido graso son más altas en los animales obesos.

Los investigadores crearon ratones que no podían producir la molécula, y esperaban ver que estos ratones resistiesen la obesidad porque no podían convertir más células en adipocitos que almacenaran el exceso de grasa obtenido de su dieta con alto contenido de grasas.

En cambio encontraron que los ratones sin la Sfrp5 tenían tantas células de grasa como los otros ratones, pero que estas células no acumulaban grasa ni crecían en tamaño. Como resultado los ratones no engordaron independientemente de cuán rica en grasas fuese su dieta.

En una observación más cuidadosa de los ratones deficientes en Sfrp5 los investigadores vieron un incremento de la actividad en la expresión de genes relacionados con la mitocondria –los “hornos2 adentro de las células que queman grasa y otros combustibles para dar energía a la actividad celular. Era como si a los hornos se les añadiera leña seca cuando la Sfrp5 no estaba presente, de manera que la grasa se consumía a una tasa más alta que la normal.

“A partir de nuestros resultados creemos que la Sfrp5 es una moderadora importante de la actividad mitocondrial y ésta es la primera vez que ha visto para la senda WNT de señales en los adipocitos”, dijo Mori. “Esto revela la complejidad de la señalización WNT”.

En esencia, indicó MacDougald, la Sfrp5 posa como un receptor señuelo para que se enlacen las señales WNT, lo cual les impide que se enlacen con los receptores en la superficie de la célula con los cuales, de otra forma, se conectarían. Una vez que se ha reducido la señal WNT las células almacenan grasa y crecen en tamaño, y no queman la grasa con tanta rapidez. Luego las células producen aún más Sfrp5 con lo cual crean la retroalimentación que perpetúa la tendencia de los adipocitos a acumular lípidos.

Si bien las compañías farmacéuticas ya estudian la señal WNT como blanco posible para los medicamentos relacionados con la formación del hueso, las nuevas conclusiones indican que, quizá, la misma senda de señales podría ser un blanco para medicamentos contra las drogas.

Pero MacDougald advierte que es necesario explorar más estas conclusiones tanto en ratones como en humanos. Dado que la epidemia de obesidad pone a cientos de millones de personas en riesgo para todo tipo de enfermedades, la investigación está apurada por un sentido especial de urgencia.

Además de MacDougald y Mori, el equipo investigador incluyó a Tyler C. Prestwich, doctorado del programa de Biología Celular y Molecular de la UM y quien es el primer co-autor; Michael A.Reid, El ex becario doctorado de la UM y empleado de Proteostasis Therapeutics, Kennet Longo; la ex becaria doctorada Isabelle Gerin; el becario William Cawthorn, Vedrana S. Susulic, Venkatesh Krishnan y Andy Greenfield.

El trabajo tuvo el apoyo de las donaciones DK51563 y DK62876 del Instituto Nacional para Diabetes y Enfermedades Diestivas y Renales, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH por su sigla en inglés); y de la beca posdoctoral con mentor de Mori de la Asociación Diabética Estadounidense. El equipo usó dos instalaciones centrales de investigación en la Escuela de Medicina de la UM: el Centro de Fenotipificación Animal del Centro de Invetigación de Nutrición y Obesidad, sustentado por la donación DK0895503 del NIH, y el Centro de Morfología del Centro Michigan de Investigación y Capacitación en Diabetes, apoyado por la donación P60DK020572 del NIH.

Referencia: Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Vol. 122 No. 7, Julio 2012, en internet antes de la copia impresa – doi:10.1172/JCI63604

Pie de foto: Con la obesidad ocurre un incremento en el tamaño y número de las células llamadas adipocitos. Esta imagen de tejido adiposo blanco muestra las células de almacenamiento de grasa (en verde) y los vasos sanguíneos cercanos (anaranjado) en tanto que los núcleos de las células aparecen en azul.

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