Los ratones con problemas para reparar su ADN podrían ayudar a probar nuevos tratamientos

ANN ARBOR, Mich. – Los niños con cáncer cerebral pronto podrían beneficiarse del uso de ratones que padecen la misma enfermedad, gracias a una nueva investigación liderada por María Castro, profesora de neurocirugía en Universidad de Michigan y oriunda de Argentina.

La investigación se detalla en un artículo en la prestigiosa revista Science Translational Medicine, donde Castro y su equipo explican cómo desarrollaron un novedoso modelo de tumor cerebral en ratones. 

Los ratones tienen las mismas alteraciones genéticas que se observan en muchos niños con las formas más peligrosas de cáncer cerebral. Eso significa que los ratones pueden servir como un nuevo banco de pruebas para tratamientos dirigidos a reducir los tumores de los niños.

A diferencia de los adultos con cáncer de cerebro, los niños no pueden recibir terapia de radiación, ya que dañan a las células del cerebro, por lo que los médicos deben confiar en medicamentos y otras estrategias. Los tumores cerebrales son la principal causa de muerte por cáncer en los niños. La falta de opciones de tratamiento mantiene las tasas de supervivencia bajas. 

“Esto es emocionante porque es el primer modelo animal de los gliomas pediátricos de alto grado, o tumores cerebrales malignos”, dice MaríaCastro, Ph.D., autora principal del artículo y profesora en los departamentos de neurocirugía y biología celular y desarrollo en la Universidad de Michigan. “Los ratones llevan las mutaciones genéticas encontradas en los tumores humanos, y desarrollan tumores que se parecen mucho a los que desarrollan niños y adolescentes.” 

A diferencia de previos intentos por otros científicos, el modelo generado en la U-M tiene un sistema inmune completamente funcional, lo que hace que sea aún más parecido al de los niños. 

Además de desarrollar el nuevo modelo de ratón genéticamente modificado para la forma de cáncer llamado glioblastoma multiforme, los investigadores hicieron un descubrimiento clave sobre la biología del tumor cerebral. Su trabajo se centra en una proteína llamada ATRX, y el rol que ésta juega en ayudar a las células a reparar el daño al ADN. Alrededor de un tercio de los niños y adultos jóvenes con cáncer cerebral tienen mutaciones ATRX en sus células cancerosas. 

Los investigadores demostraron que si tratan los tumores de los ratones con drogas que dañan el ADN, producen una inestabilidad genética que acelera el crecimiento del tumor y reduce la supervivencia de los ratones sin tratamiento. Sin embargo, al dañar el ADN es posible tratar los tumores con mayor eficacia y mejor sobrevida. 

Usando una técnica genética especial que presentó la misma mutación en ratones los científicos fueron capaces de generar tumores cerebrales que produjeron menos proteína ATRX. Entonces, demostraron que cuando las células cancerosas no producen suficiente ATRX, las células no podían reparar los dos extremos de una cadena rota de ADN.

Ya existen medicamentos contra el cáncer que dañan el ADN y se utilizan para otros fines en los adultos. Si la investigación adicional en los ratones lo demuestra, pronto podrían ser probados en niños cuyos tumores cerebrales también muestran una disminución en la producción de ATRX. 

El primer autor del estudio, el especialista en cáncer pediátrico de cerebro de la U-M Carl Koschmann, M. D., ayuda a guiar el tratamiento de niños con cáncer cerebral en el Hospital Infantil C. S. Mott de la U-M. También estudia el cáncer de cerebro a nivel  básico en el laboratorio de la doctora Castro. 

“Estamos muy entusiasmados con este modelo tumoral ya que reproduce el desarrollo de un tumor en el cerebro humano pediátrico y adolescente”, dice Koschmann. “Necesitamos desesperadamente nuevos tratamientos para pacientes pediátricos con GBM, ya que menos del 20% de los niños diagnosticados con GBM va a sobrevivir cinco años. Actualmente basamos el tratamiento en un régimen diseñado para pacientes adultos con GBM, que son muy diferentes tumores a nivel molecular. Nuestro modelo de ratón nos ha proveído una gran herramienta hacia el desarrollo de terapias dirigidas a los cambios específicos que se encuentran en GBM pediátrica y adolescente”.

El equipo de Castro en la U-M, y sus colegas en los equipos de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, la Universidad de Rochester, y el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres han estado trabajando hacia esta meta durante varios años.

Un aspecto crucial del desarrollo del modelo de ratón era la capacidad de utilizar lo que se llama la técnica de “La Bella Durmiente”,  la inserción de genes en las células madre en el cerebro de ratones recién nacidos. Esto permite que su cerebro se desarrolle con normalidad, pero también activa el desarrollo de cáncer mediante la adición de genes de ATRX mutados y otros genes que ya se sabe están implicados en el cancer de cerebro.

El equipo de investigación también analizo los datos genéticos de varios de cientos de tumores cerebrales pediátricos y adultos de todo el mundo. Eso ayudó a confirmar que las mutaciones en el gen de ATRX son responsables de hacer los tumores genéticamente inestables.

Personalizar el tratamiento de los tumores cerebrales basados en el estado de mutación ATRX de un individuo es todavía un concepto, no una realidad. Sin embargo, los investigadores creen que su modelo y la estrecha colaboración con los equipos de tratamiento de cáncer cerebral pediátrico en el Hospital Mott acelerarán la capacidad de hacerlo. 

Otra investigación en la U-M está desarrollando nuevas opciones para el tratamiento de cáncer de cerebro a través de la inmunoterapia –entrenando al sistema inmune para atacar a las células cancerosas una vez que la terapia génica se inyecta en el tumor cerebral.

Un ensayo clínico que prueba un enfoque inmunoterapia desarrollado en el laboratorio de Pedro Lowenstein, M. D., Ph.D. y María Castro está ahora en marcha en adultos con GBM. Más información está disponible en inglés aquí: http://umhealth.me/gbmimmune

El equipo también está trabajando para descubrir nuevos antígenos que las células tumorales del cerebro deficientes en ATRX puedan tener. Una vez que encuentren estos neo-antígenos tumorales, como se les llama, se podrían diseñar otras estrategias de inmunoterapia que podrían dirigirse ellos. También esperan poder trabajar con las compañías farmacéuticas para probar fármacos nuevos o ya existentes en los ratones, y determinar si pueden trabajar contra los tumores cerebrales con ATRX mutado.

“La técnica podría ser probada en los niños, también, si la investigación con el nuevo modelo de ratón muestra que puede tener  éxito. Es por eso que tener un sistema inmunológico que funcione perfectamente en los ratones es especialmente crucial “, dijo Lowenstein, co-autor del estudio.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares (NS054193, NS061107, NS082311, NS094804, NS057711, y NS074387, y por el Instituto Nacional del Cáncer (CA172380), así como la St. Baldrick’s Foundation Fellowship, y una subvención del  Alex’s Lemonade Stand Foundation/Northwestern Mutual Young Investigator. 

Referencia: Sci. Trans. Medicine. 8, 328ra28 (2016), DOI: 10.1126 / scitranslmed.aac8228 

María Castro

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