Gabriel Nuñez, M.D.
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Investigadores del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan Health han identificado un mecanismo que causa graves problemas gastrointestinales asociados con tratamientos de cáncer basados en el sistema inmunológico.
Además, encontraron una manera de administrar el impacto anticancerígeno de la inmunoterapia sin el efecto secundario.
Los hallazgos se publican en Science.
“Este es un buen ejemplo de cómo entender un mecanismo que ayuda a desarrollar una terapia alternativa más eficaz. Una vez que identificamos el causante de la colitis, podríamos desarrollar estrategias para superarla y prevenirla, manteniendo al mismo al mismo tiempo el efecto antitumoral”, dijo el autor principal del estudio, Gabriel Nuñez, M.D., Profesor Paul de Kruif de Patología en Michigan Medicine.
La inmunoterapia ha surgido como un tratamiento prometedor para varios tipos de cáncer. Pero los inhibidores de puntos de control inmunológico también pueden causar efectos secundarios graves, incluyendo colitis, que es la inflamación en el tracto digestivo.
La colitis puede generar un fuerte malestar gastrointestinal que, en algunos casos, lleva a los pacientes a interrumpir su tratamiento contra el cáncer debido a este motivo.
El desafío para los investigadores radica en que, mientras los pacientes desarrollan colitis, los ratones en el laboratorio no la desarrollaban. Esto impedía que los investigadores pudieran examinar qué estaba provocando este efecto secundario.
Para superar este obstáculo, el equipo de Rogel, bajo la dirección del primer autor Bernard C. Lo, Phd., ideó un nuevo modelo de ratón. Este modelo consistía en inyectar la microbiota de ratones capturados en la naturaleza al modelo tradicional de ratón
En este modelo, los ratones desarrollaron colitis después de la administración de anticuerpos utilizados para la inmunoterapia tumoral. Ahora, los investigadores podrían rastrear el mecanismo para ver qué estaba causando esta reacción.
De hecho, la colitis se desarrolló debido a la composición de microbiota intestinal, que hizo que las células T inmunitarias se activarán de manera hiperactiva mientras que las células T reguladoras que frenan la activación de las células T fueron eliminadas en el intestino.
Esto estaba ocurriendo dentro de un dominio específico de los anticuerpos de punto de control inmunitario.
Los investigadores eliminaron ese dominio, y encontraron que todavía resultaba en una fuerte respuesta antitumoral pero sin inducir colitis.
“Anteriormente, había algunos datos que sugerían que la presencia de ciertas bacterias podría estar correlacionada con la respuesta a la terapia. Sin embargo, no se había comprobado aún que la microbiota fuese clave para el desarrollo de la colitis. Este trabajo demuestra por primera vez que la microbiota es esencial para desarrollar colitis a través de la inhibición del punto de control inmunitario”, dijo Nunez.
En un esfuerzo por elaborar sobre sus observaciones en ratones, los investigadores examinaron datos previamente reportados de estudios usando células humanas de pacientes tratados con anticuerpos de punto de control inmunitario. Esta revisión reforzó la percepción sobre el papel crucial que desempeñan las células T reguladoras en la inducción de colitis.
El anticuerpo que utilizaron para detener la colitis fue desarrollado por Takeda Pharmaceuticals.
El equipo encabezado por Rogel tiene planes para llevar a cabo estudios adicionales a fin de comprender de manera más profunda los mecanismos que originan la colitis. Adicionalmente, buscan establecer alianzas con socios clínicos para traducir estos conocimientos en un ensayo clínico.
Los autores adicionales son Ilona Kryczek, Jiali Yu, Linda Vatan, Roberta Caruso, Masanori Matsumoto, Yosuke Sato, Michael H. Shaw, Naohiro Inohara, Yuying Xie, Yu Leo Lei y Weiping Zou.
La financiación para este trabajo proviene de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01 DK121504, R01 DK095782, R01 DE026728, R01 DE030691, P30 CA046592; Takeda Millennium Pharmaceuticals, Institutos Canadienses de Salud, Fundación Crohn y Colitis, subvención de la Fundación Nacional de Ciencia IOS-2107215.
Este trabajo fue apoyado por estos Recursos Compartidos del Centro Oncológico Rogel: análisis espacial de células únicas, patología de tejidos y moleculares.
Escrito por Nicole Fawcett de Michigan Medicine, adaptado al español por Juan Ochoa de Michigan News.
