ANN ARBOR– Un modelo computacional de tuberculosis ha demostrado que el tratamiento de una o dos dosis de antibióticos a la semana es más propenso a conducir a cepas resistentes a las drogas que los regímenes de antibióticos diarios.

El estudio de la Universidad de Michigan podría ayudar a informar y mejorar el tratamiento de unos 10 millones de personas en el mundo que se enferman de tuberculosis cada año.

Elsje Pienaar, una erudita postdoctoral U-M en ingeniería química y autora del nuevo estudio dijo que con el estudio, querían responder algunas interrogantes.

“En primer lugar, ¿podemos usar los antibióticos que tenemos de una mejor manera? Y si podemos cambiar los que tenemos de alguna manera, ¿qué modificaciones serían mejor?”, dijo.

La tuberculosis activa es notoriamente difícil de tratar, y la propagación de la enfermedad resistente a los antibióticos va en aumento. Los regímenes farmacológicos actuales comienzan con cuatro antibióticos diferentes para los dos primeros meses, disminuyendo a dos antibióticos durante cuatro meses más de tratamiento.

Debido a que la tentación de dejar de tomar los antibióticos es tan fuerte una vez que se ha aliviado los síntomas, la Organización Mundial de la Salud recomienda que los pacientes con tuberculosis reciban las dosis de un profesional de la salud, o por lo menos que tengan a alguien designado para asegurarse de que tomen sus antibióticos en la fecha prevista. Incluso con estas precauciones, la OMS estima que 480.000 personas desarrollaron tuberculosis multi-resistente a los antibióticos en 2014.

Pienaar, oriunda de Sudáfrica, estaba particularmente preocupada cuando un brote de tuberculosis resistente a drogas mató a más de 50 personas en el pueblo de Sudáfrica de Tugela Ferry, en 2005 y 2006. 

“Este nivel alto de resistencia a múltiples antibióticos diferentes surgió cuando se suponía que íbamos a tener un buen control sobre tratamiento de la tuberculosis”, dijo. “Me preguntaba si esto era un monstruo ‘artificial’ que sin querer hemos creado, porque no comprendemos plenamente la compleja dinámica que participa en el tratamiento y control de la tuberculosis.”

Es imposible decir si un paciente ha sido realmente curado de tuberculosis o si la enfermedad simplemente está en estado latente, en cuyo caso las bacterias restantes habrían sobrevivido la exposición a largo plazo a los antibióticos. Luego está el problema de los pacientes con tuberculosis que abandonan el tratamiento antes de tiempo. De cualquier manera, se necesitan antibióticos que puedan provocar una curación más rápida y más completa. Entre los fármacos existentes y experimentales, hay miles de millones de combinaciones y regímenes.

“Los experimentadores no pueden probar miles y miles de regímenes de antibióticos, pero nosotros podemos”, dijo Jennifer Linderman, profesora de ingeniería química e ingeniería biomédica en la U-M.

Los experimentos con animales son caros y lentos, y presentan dilemas éticos, así que el equipo está desarrollando un modelo informático fiable de la tuberculosis que pueda probar muchas combinaciones de fármacos y regímenes de tratamiento rápidamente. Incluso pueden identificar las deficiencias de los antibióticos actuales y qué cambios mejorarían la tasa de curación de los pacientes.

Su estudio demuestra cómo los tratamientos con el estándar de antibióticos isoniacida y rifampicina funcionan cuando se toman de acuerdo con diferentes regímenes aprobados por el Centro para el Control de Enfermedades de Estados Unidos (CDC por sus siglas en inglés). Estos incluyen grandes dosis varias veces por semana y dosis diarias más pequeñas.

Las simulaciones por computadora mostraron que el tratamiento diario con ambos antibióticos es el mejor, pero incluso entonces, las drogas tienen dificultad para matar a todas las bacterias de la tuberculosis. Parte del problema es que las bacterias pueden esconderse en lesiones tumorales llamadas granulomas.

“Las drogas de verdad tiene que penetrar en el núcleo de este granuloma”, dijo Denise Kirschner, profesor microbiología e inmunología en la U-M.

Incluso entonces, Kirschner dice que las bacterias pueden protegerse a sí mismas entrando en un estado pasivo, en el que dejan de tratar de reproducirse.

“Si están sentadas allí, el medicamento no va a tener un efecto tan fuerte, por lo que usted tiene que tratar durante seis meses”, dijo. “Hay que atrapar a esas bacterias en los pocos momentos en los que se dividen.”

Buscando una manera de matar a estas pocas sobrevivientes, el equipo investigó si el aumento del número de dosis podría ayudar a elevar las concentraciones de antibióticos dentro de los granulomas. Encontraron que subiendo las dosis a nueve por semana, tal vez con los pacientes que toman dosis de mañana y tarde dos veces por semana, eran capaces de reducir el tiempo hasta que las bacterias fueron exterminadas en unos 10 días, en promedio.

Ajustando los cálculos

Los científicos también exploraron qué propiedades de las drogas debían resaltar para hacer la isoniazida y rifampicina más eficaz. Por ejemplo, encontraron que si las células en el cuerpo absorbieran aproximadamente 20 por ciento menos de isoniazida, permitiendo al fármaco más tiempo para matar bacterias de la tuberculosis, se podría bajar la tasa de fracaso del tratamiento de 1 por ciento a casi 0 por ciento. Este cambio podría representar un centenar de miles de tratamientos más exitosos por año.

El modelo de ordenador se basa en datos de los experimentos con conejos y monos macacos. Estos experimentos están diseñados para proporcionar la información necesaria para predecir cómo la enfermedad, las drogas y el cuerpo interactúan para lograr la recuperación o enfermedad continua. El equipo tiene como objetivo acelerar el desarrollo de nuevos fármacos y tratamientos.

Los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH por sus siglas en inglés) acaban de galardonar al equipo con una nueva concesión para construir nuevos antibióticos en su modelo de ordenador. Véronique Dartois, profesor de medicina en la Universidad de Rutgers, proporcionará datos de conejos mientras JoAnne Flynn, profesor de microbiología y genética molecular en la Universidad de Pittsburgh, proporcionará datos de macacos.

Un artículo sobre esta investigación se publica en la revista de sistemas biológicos BMC Systems Biology, bajo el tíutlo “In silico evaluation and exploration of antibiotic tuberculosis treatment regimens.”

Esta obra fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, con los recursos informáticos proporcionados por  National Energy Research Computing Center, Open Science Grid, y Extreme Science and Engineering Discovery Environment.

Artículo en revista

Elsje Pienaar

Denise Kirschner

Jennifer Linderman

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